Схема лечения цитокинами

Схема лечения онкологических заболеваний,

инновационная цитокинотерапия

Необходимо применять комбинацию препаратов цитокинов человека, обладающих синергичным (многократно усиленным) противоопухолевым действием: ИНГАРОН (Интерферон-гамма) + РЕФНОТ (РЕкомбинантный Фактор Некроза Опухолей-Тимозин-альфа1). Лечение отдельным препаратом по одному даст меньший эффект.

Какие типы опухолей (опухолевые клетки) чувствительны к противоопухолевому действию этих (ИФН-гамма и ФНО) цитокинов? Мировыми исследованиями установлено, что при раке нервной системы, раке головы и шеи, раке лёгких, раке молочной железы, раке желудка, раке поджелудочной железы, раке толстого кишечника, раке яичников, раке матки, раке предстательной железы, раке мочевого пузыря, раке костей и раке крови (лейкозе), раковые клетки чувствительны к этим цитокинам и отдельным и синергично к их комбинациям.

Поэтому любые из этих типов рака можно лечить этой комбинированной цитокинотерапией.

В 1-й день необходимо вводить ИНГАРОН (500 000 МЕ), который вызывает экспрессию (синтез) рецепторов для фактора некроза опухолей на раковых клетках, и активирует клеточные компоненты-участники программы апоптоза, запуская синтез IP-10 и каспазы-2, блокирует активацию NF-kB, и усиливает апоптоз или некроз раковых клеток, обладая синергичным взаимодействием с ФНО. Но и сам ИФН-гамма на некоторых типах раковых клеток вызывает апоптоз (“программируемую клеточную смерть”) и переключает статус иммунной системы на противоопухолевое действие Th1-типа.

Во второй день ввести РЕФНОТ (100 000 ЕД), активно воздействующий на подготовленные клетки, который запускает апоптоз только в раковых клетках (на нормальные клетки так не действует). И так далее, продолжать чередовать инъекции через день: день Ингарон → день Рефнот, поскольку это – синергичная подготовка и воздействие апоптоза на раковые клетки.

Курс лечения – 20 дней.

Онкологические заболевания в области малого таза: рак прямой или сигмовидной кишки, рак вульвы, рак влагалища, рак матки, рак яичников, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря можно лечить, добавляя к инъекциям Ингарона и Рефнота введение ректальных или вагинальных суппозиториев (свечей), содержащих ещё один противоопухолевый цитокин человека – интерферон-альфа 2 (Альфарона, Виферон, Генферон или Кипферон) с активностью по 0,5, или 1, или 3 млн. МЕ. Суппозитории вводить в прямую кишку через задний проход или во влагалище ежедневно в дни, когда делаются инъекции Ингарона (+ 1 млн. МЕ Виферона) и Рефнота (+ 0,5 или 1 млн. МЕ Виферона). Комбинации всех этих цитокинов обладают синергическим (многократноусиленным) противоопухолевым и противоинфекционным действием.

Для инъекционного курса лечения надо приобрести препараты Ингарон и Рефнот по 10 флаконов (по рецептам), плюс 20 ампул по 2 мл воды для инъекций и 20 одноразовых шприцов по 2 мл. Содержимое каждого флакона растворять непосредственно перед введением в 1–2 мл воды для инъекций. Вводить 1 раз в день внутримышечно (Рефнот) в ягодицы или переднюю поверхность бёдер, или подкожно (Ингарон) тоже в переднюю поверхность бёдер, или внешнюю поверхность плеч, или подкожную клетчатку живота. Необходимо менять (чередовать) места инъекций для уменьшения локальной (местной) воспалительной реакции (бывает у 10% больных) в виде гиперемии (покраснения) или болезненности при надавливании на место инъекции (длится 1–2 дня, затем проходит).

Возможные побочные эффекты от введения цитокинов.

1. Если, как бывает у 10% пациентов, произошел значительный подъём температуры на 2–3о С через 4–6 часов после инъекции, нужно принять таблетку противовоспалительного жаропонижающего препарата: ацетилсалициловую кислоту, аспирин, парацетамол, амидопирин, индометацин, ибупрофен или другой нестероидный противовоспалительный препарат (противоопухолевую активность РЕФНОТа эти препараты не снижают, а наоборот – повышают). Если повышенная температура переносится больным удовлетворительно, снижать её не обязательно, потому что гипертермия усиливает противоопухолевое действие и отменяет устойчивость раковых клеток к ФНО. Повышенная температура сама возвратится к нормальной через 12–14 часов.

2. Возможна локальная (местная) воспалительная реакция: болезненность и гиперемия (покраснение) в точке инъекции. Необходимо обязательно менять (чередовать) места инъекций для её уменьшения; приём противовоспалительного жаропонижающего препарата (см. выше) также уменьшает местную воспалительную реакцию, как и нанесённая ватной палочкой на кожу йодная сетка. У пациентов с опухолью большой по размерам и высоко чувствительной к цитокиновому апоптозу, возможен Синдром Лизиса Опухоли (интоксикация продуктами распада опухолевых клеток). Надо сделать перерыв во введении цитокинов на 1–3 дня, чтобы уменьшить интоксикацию (можно и форсированный диурез), а затем продолжить лечение цитокинами.

Контрольное обследование.

Через 2–3 недели после завершения курса лечения необходимо провести повторное обследование размеров опухоли и метастазов одним из прежде проведённых методов: маммография, магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ),

сцинтиграфия, можно также повторно определить уровни онкомаркеров (если ранее определялись и были повышены). При этом повышение уровней онкомаркеров в процессе или сразу по окончанию лечения может быть связано с распадом опухолевых клеток.

Типы противоопухолевого действия цитокинов:

1. При нормальной чувствительности раковых клеток к апоптозу (цитотоксическое действие) будет полное исчезновение опухоли и метастазов (полная регрессия). При полном исчезновении опухоли рекомендуется повторный профилактический курс лечения через 2–3 месяца.

2. При умеренной (частичной) чувствительности раковых клеток к апоптозу будет неполное уменьшение размеров опухоли и метастазов (частичная регрессия): при этом типе противоопухолевого действия необходимы повторения курса до получения финишного

результата.

3. При полной устойчивости раковых клеток к апоптозу, но восприимчивости к аресту клеточного цикла (цитостатическое действие) будет стабилизация болезни, при этом часто происходит дифференцировка (преобразование) раковых клеток в доброкачественные, нормальные, дифференцированные (опухоль перестает быть злокачественной), также возможно покрытие остатка опухоли фиброзной капсулой.

В случаях стабилизации или частичного уменьшения размеров опухоли и метастазов необходимо проводить повторные курсы лечения через 3–4 недели для предотвращения рецидивов.

4. При продолжении роста опухоли (по нашему опыту приблизительно у 20% больных с опухолями различных локализаций), когда раковые клетки имеют множественные мутации, которые не позволяют запустить апоптоз, арест клеточного цикла и дифференцировку, тогда рекомендуется сочетание курса этих цитокиновых препаратов с химиотерапией (см. аннотацию на РЕФНОТ) или радиотерапией. При этом цитокины надо начать применять за

несколько четных: 4, 6, 8 или 10 дней до химиотерапии, сделать перерыв в дни проведения химиотерапии и затем продолжить курс.

При этом химиотерапия, проводимая на фоне курса ИНГАРОН + РЕФНОТ, переносится легче, без выраженных общих токсических явлений и без гематологической токсичности (угнетения кроветворения). Полностью отсутствуют или слабо выражены анемия, тромбоцитопения, нейтролейко- и лимфопения, которые обычно вызывает химиотерапия.

Противоопухолевый эффект же, как правило, более выраженный (аддитивный или синергичный) в сравнении с раздельным применением препаратов. Отмечается даже в тех случаях, когда раздельная терапия (химиопрепаратами или цитокинами) не имела противоопухолевого действия.

Повышение эффективности цитокинотерапии также можно получить, добавляя БАД Индигал пациентам с раком предстательной железы; а при любых других опухолях эффект можно повысить, сочетая с цитокинами БАД Ресвератрол-Форте (см. описания этих БАД).

Вещества ресвератрол и эпигаллокатехин-галлат, содержащиеся в этих БАДах, блокируют гиперактивность ядерного транскрипционного фактора NF-kB в раковых клетках и усиливают их апоптоз, вызываемый цитокинами.
Автор препаратов Рефнот и Ингарон доктор медицинских наук Шмелев В.А.

Схема лечения цитокинами обновлено: 30 марта, 2017 автором: netraku Другие статьи Цитокины в лечении рака
21 февраля, 2018 Что делать если онкология

Препарат Рефнот

Мои долгие, упертые поиски увенчались-таки успехом.
С самого начала моей раковой эпопеи я была против химиотерапии по одной простой причине. Все препараты, рекомендованные и практикуемые в онкологии, убивали не только патогенные клетки, но и здоровые. В одинаковом объеме, что бы там ни говорили. И не каждый организм мог восстановиться после курсов ХТ. Чтобы убедиться в этом, я согласилась на три курса оксалиплатина+авастин+кселода. И после третьего курса сказала себе: да, я была права, меня это больше убивает, нежели лечит. И отказалась от дальнейшего лечения. И уехала в Уфу к Арбузову практиковать ТАФРО. Теперь уже очевидно, что предполагаемый лимит жизни от 2 до 11 месяцев, отпущенный офимедициной больным с метастазами в легких+лимфоузлах, я исчерпала с отрицательным результатом для мировой врачебной практики, ибо в ноябре я точно не умру, судя по своему состоянию. Опять же, с самого начала я говорила себе, что надо тупо продержаться до момента, когда будет-таки найдено средство, которое будет убивать только раковые клетки, а здоровые будут мимо пролетать целые-невредимые. И я дождалась. Продержалась. Теперь надо осмыслить.
Подробности на сайте: http://oncology-xxi.ru/tsitokinoterapiya/refnot-fno-t/

Цитокины — это специфические белки, синтезируемые клетками крови, иммунной системой организма человека, цель которых обеспечить передачу межклеточных регулирующих сигналов и через рецепторы воздействовать на клетки, регулировать широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цитокины уничтожают избирательно только злокачественные клетки, не повреждая здоровые.
Наибольшую распространенность сейчас получил препарат Рефнот, полученный путем слияния генов Фактора Некроза Опухолей и Тимозина-альфа1 (ФНО-Т). .

Пошла дальше по ссылкам и набрела вот на это:

Отчет. Влияние Рефнота® на иммунитет у онкологических больных

База исследования

Исследование проводилось в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук.

Исследование проводилось с 03.2009г по 11.2011 г.

Ответственные исполнители

— Заместитель директора по научной работе, заведующий отделением комбинированных методов лечения и химиотерапии злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, чл.-корр. РАН, профессор, М.Р. Личиницер.

— Старший научный сотрудник отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кандидат медицинских наук, М.Е. Абрамов.

— Заведующая централизованным клинико-лабораторным отделом РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, академик РАЕН, профессор З.Г. Кадагидзе

— Ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии опухолей РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, профессор Е.Г. Славина.

Основания для проведения исследования

Основанием для проведения исследования препарата Рефнот® явилось решение о расширении показаний. Регистрационный номер: ЛСР-002477/09. Дата регистрации: 27.03.2009.

Регуляторные вопросы

Препарат Рефнот® прошёл III фазы клинических исследований, зарегистрирован 27 марта 2009 г.

Регистрационный номер: ЛСР-002477/09,

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство.

Код АТХ LO1XX.

Препарат имеет зарегистрированный в Федеральном Институте промышленной собственности РФ товарный знак РЕФНОТ® (свидетельство о регистрации № 258381) и защищен патентом РФ № 2225443: «Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез; способ получения и препарат рекомбинантного гибридного белка α-фактор некроза опухолей-тимозин-α1».

Субстанция и лекарственная форма препарата прошли доклинические испытания:

— по фармакокинетике, токсикологии (общетоксическое и местное раздражающее действие, иммунотоксические, аллергизирующие свойства, мутагенная активность, репродуктивная токсичность) в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов (проф. Боровик Р. В., д.м.н. Дядищев Н. Р.), г. Серпухов,

— по изучению противоопухолевой активности in vitro и in vivo (проф. Герасимова Г. К.) в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва,

— по исследованию противовирусной активности в комбинации с интерфероном гамма на моделях герпесвирусной, цитомегаловирусной (проф. Баринский И. Ф.) и инфекции, вызванной вирусом гепатита С на культурах клеток (проф. Дерябин П. Г.) , в Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, г. Москва.

Клинические исследования.

Проведены клинические исследования I фазы в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва, «Изучение безопасности, переносимости и эффективности препарата Рефнота® у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи» в отделении «Опухолей головы и шеи» (зав. отделением: д.м.н., проф. Любаев В. Л.), которые показали низкую токсичность Рефнота при интратуморальном введении в дозах до 800 000 ЕД (400 мкг) на одну инъекцию онкологическим пациентам с опухолями головы и шеи.

Клинические исследования II/III фазы «Сравнительное рандомизированное исследование Рефнота® в комбинации с

химиотерапией в режиме FEC, Рефнота® в комбинации с Ингароном® и химиотерапией FEC, а также одной химиотерапии FEC при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы» проведены в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург главный исследователь: член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Семиглазов В. Ф.

Задачи исследования

Были изучены клинико — иммунологические эффекты Рефнота® в монотерапии солидных опухолей и в комбинации с химиотерапией. Даны характеристики показателей иммунитета и уровня цитокинов при использовании Рефнота® в монотерапии солидных опухолей и в комбинации с химиотерапией.

Отбор больных

В исследование были включены диссеминированные больные с различными солидными опухолями (меланома, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки и т.д.).

Во всех группах пациенты имели:

· Наличие измеряемых проявлений болезни,

· Морфологическое (гистологическое или цитологическое) подтверждение диагноза.

· Возраст не более 75 лет.

· Общее состояние 0-2 (ВОЗ).

· Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 мес.

· Согласие на лечение по данному протоколу.

· Число гранулоцитов более 2000/мм2, тромбоцитов более 150000/мм2.

· Уровень креатинина не должен превышать 1,5 норм, печеночные ферменты (АЛТ, АСТ и ЩФ) не должны превышать 3 норм.

· По поводу распространенной болезни пациенты ранее должны получить стандартное лечение.

Побочные эффекты, переносимость и общая эффективность

Каких либо клинически значимых побочных эффектов в процессе лечения не было отмечено. Из основных можно отметить гиперемию 0 — 1 степени в месте введения препарата, которая купировалась самостоятельно через 24 – 36 час. после введения и незначительную болезненность в месте введения максимально 1 степени, не требующую никакой медикаментозной терапии. Болезненность купировалась самостоятельно также через 24 – 36 час. Все остальные побочные эффекты, обычно связанные с введением иммунных препаратов, в данном случае Рефнота® (гриппо – подобный синдром, костно-мышечные боли, повышение температуры тела и т.д.) встречались редко, были маловыраженными (0 – 1 степени) и клинически не значимыми. Использования какой либо сопутствующей лекарственной терапии они не требовали.

Клинических особенностей в введении 400 000 МЕ и 100 000 МЕ отмечено не было. Обе дозировки препарата имели хорошую переносимость и эффективность.

Во всех группах было изучено влияние Рефнота® на основные показатели состояния иммунной системы онкологических больных. Анализы крови для определения иммунного статуса забирались во всех группах до начала терапии Рефнотом® и через каждые 2 и 4 недели лечения.

В группе пациентов, получающих сочетанное лечение (Рефнот® и полихимиотерапию), токсичность лечения не усиливалась. Эффективность лечения была выше стандартной, в ряде случаев значительно.

Режим лечения

Дозы, пути введения и разведение препаратов

Препарат Рефнот® представляет собой рекомбинантный α-фактор некроза опухолей-тимозин-α1, разработанный НПП «Фармаклон» и состоит из 185 аминокислотных остатков, последние 28 из которых на С-конце являются последовательностью тимозина α1. По внешнему виду представляет собой рыхлую таблетку или пористую массу белого цвета во флаконе.

Упаковка.

В исследовании применялись стандартные упаковки Рефнота® в стерильных стеклянных флаконах. Доза в 1 флаконе – 100 000 МЕ (54,5±4,5 мкг). Непосредственно перед употреблением во флакон добавляли 1 мл воды для инъекций.

Режим дозирования.

Рефнот® вводился в дозе 100 000 МЕ или 400 000 МЕ подкожно в монорежиме, или в сочетании с химиотерапией по 100 000 МЕ перед курсом химиотерапии. При отсутствии прогрессирования болезни дальнейшее лечение Рефнотом® в монорежиме было длительным.

Условия хранения.

Препарат хранился в сухом, защищенном от света месте с ограниченным доступом (в закрытом на ключ помещении), в холодильнике.

Маркировка.

Маркировка исследуемых препаратов соответствовала нормам Качественной клинической и производственной практики.

Введение лекарственных препаратов.

Рефнот® вводился в дозе 100 000 МЕ ежедневно подкожно, или 400 000 МЕ подкожно 3 раза в неделю, или в сочетании с химиотерапией по 100 000 МЕ перед курсом химиотерапии или в монорежиме. Непосредственно перед употреблением в 4 флакона (по 100 000 МЕ) или во флакон содержащий 100 000 МЕ или 400 000 МЕ добавляли 1 мл воды для инъекций. После разведения препарат вводился подкожно в наружную поверхность плеча, бедра или живота. Места инъекций чередовались. При отсутствии прогрессирования болезни – лечение Рефнотом® продолжалось.

Вся лекарственная терапия, используемая пациентом в течение 4 недель до включения в исследование, указывалась в первичной медицинской документации и в индивидуальной регистрационной карте. Также велся полный учет всех сопутствующих лекарственных препаратов, принимаемых пациентом в ходе исследования, с занесением их в соответствующие документы.

Результаты исследования воздействия Рефнота® на основные показатели состояния иммунной системы больных.

Препарат Рефнот® представляет собой уникальное соединение – гибридную молекулу двух биологически активных агентов – цитокина фактора некроза опухолей и гормона тимозина. Как известно, Т – лимфоциты играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете. Они также участвуют в реакциях гуморального иммунитета, т.к. для продукции антител к большинству антигенов В-клеткам необходимо взаимодействие с Т-клетками-хелперами (это в основном CD4+ Т-лимфоциты). В противоопухолевом иммунитете существенную роль играют также лимфоциты – естественные киллеры, не относящиеся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам. Высокий интерес уделяется обнаружению их роли в антиметастатическом действии иммунной системы при злокачественных опухолях. В нашем исследовании мы изучали воздействие Рефнота® на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, а также на количество и активность NK-клеток.

Иммунологическое тестирование проводили до и после курсов терапии Рефнотом®:

1. Исходно у 38% больных было снижено количество Т-лимфоцитов: оно составило в среднем до 46.9±4.19% при норме от 60 до 75%. Рефнот® увеличивал количество этих клеток до 51.9±6.8%. У 25% этих больных количество CD3+ клеток повысилось до нормального уровня.

3. Количество CD8+ лимфоцитов было нарушено у 87% больных – из них у 24% оно было ниже нормы, а у 46% – выше (N=25-30%). Лимфоциты с фенотипом CD8+ представляют собой неоднородную популяцию, включающую в себя как эффекторные цитотоксические клетки, участвующие в элиминации опухолевых клеток, так и клетки-супрессоры, угнетающие иммунные реакции. Поэтому как снижение, так и повышение их количества или активности в равной мере нежелательны. Лечение Рефнотом® в течение 2 недель привело к возрастанию процента этих клеток у тех больных, у которых он был снижен, до нормального уровня, с 19,36±1,74 до 27,55±2,5% (р≤0,019). И, что более важно, поскольку значительная часть CD8+ клеток является клетками-супрессорами, у больных с исходно повышенным их содержанием 45.5% оно статистически значимо снизилось с 39,55±1,83% до 32,45 (р≤0,02).

4. Соответственно изменениям в количествах CD4+ и CD8+ клеток изменялось и соотношение этих клеток — иммунорегуляторный индекс CD4/CD8. Исходно он был снижен у 52% больных, составляя в среднем для этой группы (с исходно сниженным индексом) 0,78±0,06 при норме 1,2-2,4. После 2 или 4 недель лечения Рефнота® он повысился до 1,19±0,2 и 1,3±0,2 соответственно. Это возрастание является статистически значимым – р≤0,04 и 0,017, соответственно.

5. Количество и активность NK-клеток исходно была снижена у небольшого числа больных (15.7%), количество CD16 клеток было ниже нормы и составило 7,4 ±0,06% при норме от 10 до 20 %, а активность NK-клеток была снижена только у 10.8% больных – 17,12±1,12% при норме 25-50%. Лечение Рефнотом® статистически значимо повысило количество CD16-клеток до 17,15±0,65% (р≤0,001), а активность NK-клеток до 71,8±8,1% в этой группе больных с исходно сниженными этими показателями. При этом необходимо отметить, что Рефнот практически не изменял количество CD 16-клеток у больных с исходно нормальным их показателем, однако статистически значимо усиливал их цитотоксическую активность (активность NK-клеток) от 40,19±3,1% до 61,95±3,8% после 2 недель и до 54,06±7,15% после 4 недель лечения (р≤0,04 и 0,003 соответственно). Это свидетельствует о том, что лечение Рефнотом® повышало цитотоксический и противоопухолевый потенциал NK-клеток, без увеличения их количества.

Анализ показателей иммунного статуса показал:

1) для больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения характерно исходно низкое соотношение CD4+/CD8+ клеток. И оно не повышается в процессе лечения, тогда как у части больных с продолжительной стабилизацией, также имеющих исходно сниженный этот показатель, он, как правило, повышается уже после первого курса Рефнота. У таких больных снижение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ зависит от одновременного сильного снижения количества CD4+ клеток (ниже 20%) и резкого повышения CD8+ клеток (свыше 40%);

2) у большинства больных, с прогрессированием болезни при нормальном или высоким количестве CD16+ клеток (NK-клеток) их активность снижена, в то время как у больных с положительным лечебным эффектом — более характерно нормальное или даже существенно сниженное количество CD16+ клеток при высокой их активности, что свидетельствует о более высоком цитолитическом потенциале клеток этой популяции у больных, впоследствии отвечающих на терапию;

3) у больных, у которых была достигнута полная регрессия, у одних все показатели исходно были нормальными, а у других при первом тестировании во время прогрессирующего заболевания был снижен индекс CD4+/CD8+ (0.95 при норме 1,2-2,4), но уже после первого курса Рефнота он повысился до нормы за счет увеличения исходно сниженного до 24,8% количества CD4+ клеток (норма 35-45%).

Выводы

В настоящем исследовании Рефнот® проявил уникальные специфические иммуномодулирующие свойства у онкологических больных. Его отличительная особенность от других известных иммуномодуляторов заключается в положительном воздействии одновременно на 2 клеточные популяции – Т- и NK-клетки, являющиеся ведущими популяциями противоопухолевого иммунитета. Дополнительно представляется важным отметить, что Рефнот® у онкологических больных повышает иммунологический потенциал также при исходно ненарушенных показателях иммунного статуса.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *